خانم 33 ساله با آمنوره ثانویه و افزایش وزن حدود 30 کیلوگرم مراجعه کرده که با رژیم غذایی و ورزش بهتر نشده و همچنین دچار آکنه تشدید شونده هم شده است. مشکلات بیمار حدود 5 سال پیش و متعاقب یک سقط خودبخود شروع شده ولی طی یک سال اخیر شدت یافته است. هیچ سابقه خانوادگی خاصی وجود ندارد. بیمار هیچ دارویی مصرف نمی کند و اهل سیگار، الکل، یا مواد مخدر هم نیست. فشار خون 86/144، ضربان قلب 88، دما 37.1، قد 180 و وزن 105.7 (بی ام آی 33.4) است. در معاینه فیزیکی نکته خاصی مشهود نیست.
آزمایش حاملگی ادرار منفی و نتایج TSH، پرولاکتین، LH، و FSH در محدوده مرجع است. استرادیول 20 پیکوگرم بر میلی لیتر (محدوده مرجع 706-24)، تستوسترون 96 نانوگرم بر میلی لیتر (محدوده مرجع 80-10) و DHEA-S 594 میکروگرم بر میلی لیتر (محدوده مرجع <340) است. بیمار با تشخیص سندرم تخمدان پلی کیستی (PCOS) تحت درمان با متفورمین قرار گرفت که مصرف آن به دلیل عدم تحمل متوقف شد. درمان موضعی ضد آکنه نیز بی تأثیر بود.
حدود یک هفته بعد، بیمار با شکایت تغییرات خلق و افسردگی، همراه با کبودی آسان (easy bruising) و هیرسوتیسم مراجعه می کند. آمنوره همچنان ادامه دارد. بیمار به متخصص غدد ارجاع داده می شود. آزمایش ها در این نوبت شامل پانل جامع متابولیک است که نتایج، همگی در محدوده مرجع است. نتایج بقیه آزمایش ها در جدول مشاهده می شود. نتیجه آزمایش 17-هیدروکسی پروژسترون (17-OHP) در نمونه تصادفی سرم در محدوده مرجع و استرادیول 28 پیکوگرم بر میلی لیتر (حد پایین محدوده مرجع) است. PT و PTT هر دو در محدوده مرجع و تستوسترون و DHEA-S همچنان بالا هستند.
آمنوره ثانویه (توقف قاعدگی به مدت 3 ماه یا بیشتر) در حدود 5% خانمها روی میدهد و اغلب توجیه خاصی برای آن وجود ندارد. با اینکه آمنوره ثانویه ممکن است به خودی خود جای نگرانی نداشته باشد، ولی می تواند نشانه ای از یک وضعیت پاتولوژیک جدی تر باشد. بنابراین ارزیابی کامل برای یافتن علت آن الزامی است.
شایعترین علت آمنوره ثانویه بارداری است. در مرحله دوم، احتمال کم کاری تیروئید و یا پرولاکتین بالا باید مد نظر باشد. تشخیص های افتراقی بعدی شامل انسداد مسیر خروج خون قاعدگی و یا کم کاری تخمدانها (هیپوگنادیسم ) است. استرادیول پایین در این بیمار، تشخیصهای افتراقی را محدودتر می کند.
هیپوگنادیسم ممکن است با افزایش، کاهش، یا طبیعی بودن گنادوتروپین همراه باشد که در این بیمار FSH و LH هر دو در محدوده مرجع هستند (Normo-gonadotropic Hypogonadism). آمنوره ثانویه در زمینه هیپوگنادسم نرموگنادوتروپیک اغلب ناشی از PCOS، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (شکل دیررس یا غیرکلاسیک) و یا سندرم کوشینگ است.
سندرم تخمدان پلی کیستی در بین سه تشخیص فوق از بقیه شایعتر است و بین 5 تا 10 درصد خانمها را در سنین باروری گرفتار می کند. تظاهرات بالینی PCOS شامل آمنوره، ناباروری، هیرسوتیسم، و اختلالات متابولیک مانند دیابت نوع 2، مقاومت به انسولین، و سندرم متابولیک همراه با چاقی است. اما پیش از مطرح شدن PCOS، دو تشخیص دیگر به دلیل تظاهرات مشابه باید حتماً رد شوند.
شایعترین شکل نوع غیرکلاسیک هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (CAH)، کمبود 21-هیدروکسیلاز است که با تجمع 17-OHP و شانت آن به سمت تولید آندروژن مشخص می شود. برخلاف CAH کلاسیک که در شیرخوران و خردسالان بروز می یابد، شکل غیرکلاسیک اغلب در نوجوانان و بزرگسالان دیده می شود. در موارد شک به PCOS، یک نوبت اندازه گیری تصادفی 17-OHP با نتیجه نرمال برای رد تشخیص CAH کافی است.
با اینکه همه موارد سندرم کوشینگ ناشی از تماس طولانی با کورتیزول هستند، تظاهرات بالینی به شدت متنوع است و بسیاری از بیماران ممکن است با یکی دو علامت کلی مراجعه کنند که دارای علل مختلفی هستند و اغلب این علتها شایعتر از سندرم کوشینگ هستند (انسیدانس کوشینگ کمتر از 1 در 100 هزار است.) در نتیجه، مبتلایان به سندرم کوشینگ به طور شایع قربانی تشخیص غلط و درمان دیرهنگام هستند.
انجمن غدد آمریکا سه روش را برای غربالگری از نظر ابتلا به سندرم کوشینگ مناسب میداند: تست سرکوب دگزامتازون با دوز پایین (low-dose dexamethasone suppression test)، کورتیزول آزاد ادرار 24 ساعته و کورتیزول بزاق شبانه (Late-night salivary cortisol) است. معمولاً تولید کورتیزول در طول شب سرکوب می شود ولی در سندرم کوشینگ چنین نیست. تهیه نمونه بزاق آسان است و غلظت کورتیزول بزاق ارتباط نزدیکی با کورتیزول آزاد پلاسما دارد، هر چند این روش هنوز روتین نشده و نقش عوامل مداخله گر مانند جنسیت و سن، کاملاً روشن نیست.
- این بیمار مدت نسبتاً طولانی با تشخیص PCOS و سندرم متابولیک تحت درمان بوده و پس از یک سال با کبودی آسان و افسردگی بازگشته، در حالی که یکی از دو علامت حساس سندرم کوشینگ (اضافه وزن با شیوع 90% و آکانتوزیس نیگریکانس ثانویه به مقاومت به انسولین با شیوع 88%) در این بیمار وجود دارد. البته به هیچ یک از یافته های اختصاصی برای سندرم کوشینگ (مانند هیپوکالمی با ویژگی 96%، استئوپنی با ویژگی 97% یا ضعف عضلانی پروگزیمال با ویژگی 93%) در بیمار فوق اشاره نشده، اما کبودی آسان با توجه به طبیعی بودن تستهای انعقادی به نفع شکنندگی عروقی است که در سندرم کوشینگ مشاهده می شود.
- کورتیزول آزاد ادرار 24 ساعته 157.1 میکروگرم بر دسی لیتر بود (محدوده مرجع تا 45). تست مهار دگزامتازون با دوز پایین 1 میلی گرم انجام شد. کورتیزول پایه از 25 میکروگرم بر دسی لیتر به 8 رسید که البته بالاتر از حد cutoff 5 است ولی ارزش پیش بینی مثبت (positive predictive value) آن در این شرایط حدود 50% است.
- بالا بودن ACTH تشخیص سندرم کوشینگ وابسته به ACTH را در این بیمار به اثبات رساند. تست تحریک CRH با نمونه برداری از سینوس پتروسال دوطرف قدم بعدی بود که استاندارد طلایی برای تعیین منشاء ACTH است ولی در این بیمار انجام نشد. معیار دیگر افزایش کورتیزول خون محیطی به میزان 50% و ACTH خون محیطی به میزان 20%، 30 دقیقه پس از تجویز CRH است که دارای حساسیت 91% و ویژگی 95% برای کوشینگ هیپوفیزی یا بیماری کوشینگ (Cushing Disease) است. در کوشینگ آدرنال و کوشینگ اکتوپیک، غلظت کورتیزول و ACTH تحت تأثیر CRH قرار نمی گیرد. نتایج تست CRH این بیمار درشکل مشاهده می شود.
- ام آر آی نشاندهنده توده 4 میلیمتری در هیپوفیز بود که با جراحی ترانس اسفنوئیدال خارج شد. بیماری کوشینگ و آمنوره ثانویه به تدریج برطرف شده و بیمار در حال بهبود است.